Critical Role of Cytosolic DNA and Its Sensing Adaptor STING in Aortic Degeneration, Dissection, and Rupture
大動脈変性、解離、破裂における細胞質DNAとそれを感知するアダプターSTINGの重要な役割
Abstract 要旨
背景
散発性大動脈瘤・解離（AAD: aortic aneurysm and dissection）は、進行性の大動脈平滑筋細胞（SMC）喪失と細胞外マトリックス分解によって引き起こされ、致死率の高い疾患である。大動脈変性を引き起こすメカニズムを明らかにすることは、疾患の進行を防ぐ効果的な薬理学的治療を開発する上で極めて重要なステップである。最近の証拠から、細胞質DNAと
細胞質DNA感知アダプターSTING（インターフェロン遺伝子刺激因子）の異常活性化が血管の炎症と破壊に重要な役割を果たしていることが示されている。ここでは、大動脈変性と散発性AAD形成におけるこの機序の関与を調べた。
方法
散発性上行胸部AAD患者の大動脈組織において、大動脈細胞における細胞質DNAの存在とSTING経路の活性化を調べた。AAD発症におけるSTINGの役割を、高脂肪食とアンジオテンシンIIの組み合わせでマウスに負荷することにより誘発される散発性AADモデルのSTING欠損（Stinggt/gt）マウスで評価した。また、in vitroにおけるSMCの死とマクロファージの活性化に対するSTINGの直接的作用についても検討した。
結果
ヒトの散発性AAD組織では、SMCとマクロファージに細胞質DNAが存在し、STING経路の有意な活性化が観察された。散発性AADモデルにおいて、Stinggt/gtマウスは、胸部および腹部の両大動脈領域において、チャレンジによる大動脈拡大、解離、破裂の有意な減少を示した。単一細胞のトランスクリプトーム解析から、野生型マウスの大動脈チャレンジは、DNA損傷反応、炎症反応、SMCにおける脱分化と細胞死、マクロファージにおけるマトリックスメタロプロテアーゼ発現を誘導することが明らかになった。これらの変化は、チャレンジしたStinggt/gtマウスでは抑制された。メカニズム的には、SMCにおける核およびミトコンドリアDNAの損傷と、それに続く細胞質へのDNAの漏出がSTINGシグナルを活性化し、アポトーシスとネクロプトーシスによる細胞死を誘導した。さらに、損傷を受けたSMCのDNAはマクロファージに取り込まれ、STINGとその標的であるインターフェロン制御因子3を活性化し、マトリックスメタロプロテアーゼ-9の発現を直接誘導した。STINGの活性化を薬理学的に阻害すると、AADの発症が部分的に抑制されることもわかった。
結論
我々の知見は、細胞質DNAの存在とそれに続く細胞質DNA感知アダプターSTINGシグナルの活性化が大動脈変性における重要な機序であり、STINGを標的とすることで散発性AADの発症を予防できる可能性があることを示している。
